Введение
Глазные наследственные болезни, затрагивающие сетчатку, представляют редкое, но важное медицинское явление. Согласно статистике, примерно один человек из двух тысяч сталкивается с этими заболеваниями, в то время как около 2,7 миллиарда здоровых людей являются носителями хотя бы одной мутации, связанной с наследственным характером болезни. В России генетические аномалии глаза подтверждаются у одного пациента из 1500 с офтальмологическими проблемами. Исследования показывают, что существует более ста форм этих болезней, вызванных разными генетическими дефектами, выявленными в примерно 270 генах.
Хотя глазные наследственные заболевания редки, их социальное значение значительно из-за серьезных проблем с зрением и инвалидности, которые они могут вызвать у детей и взрослых. Интересно, что распространение определенных форм этих заболеваний в России различается в зависимости от региона. Анализ географических особенностей этих болезней дает возможность предвидеть необходимость организационных и профилактических мероприятий для пациентов.
Современные исследования в области молекулярной биологии выявили, что разные мутации в одном гене могут вызывать различные клинические проявления, а разные гены могут вызывать аналогичные симптомы (это называется генетической гетерогенностью). Например, для врожденного амавроза Лебера определено около 115–125 генов. Определение конкретного типа этого заболевания открывает путь к таргетной терапии.
Глазные наследственные заболевания охватывают несколько типов, включая те, которые поражают палочковую или колбочковую систему, а также макулярные дистрофии. В соответствии с Международным классификатором болезней 10-го пересмотра выделяют несколько основных форм этих заболеваний, включая пигментный ретинит, врожденный амавроз Лебера, болезнь Штаргардта и вителлиформные макулодистрофии. Далее приведем краткий обзор некоторых из наиболее распространенных форм наследственных заболеваний сетчатки.
Краткая характеристика некоторых НЗС
Наследственные дистрофии сетчатки (НДС) представляют собой группу гетерогенных заболеваний, причиняющих серьезные проблемы зрения. Одной из самых распространенных форм НДС является пигментный ретинит (ПР), который составляет около 40–60% всех случаев НДС. ПР характеризуется прогрессирующим поражением палочковых фоторецепторов с последующим воздействием на колбочковые фоторецепторы и пигментный эпителий сетчатки. Это заболевание обычно начинается в детском возрасте от 3 до 7 лет и проявляется выраженными симптомами, такими как нистагм, никталопия и нарушение зрения, вплоть до слепоты. Пигментный ретинит часто сопровождается отложением пигмента в периферической части сетчатки и атрофией зрительного нерва. Это заболевание является главной причиной нарушения зрения и слепоты, от которой страдают более 1,5 миллиона человек по всему миру.
Врожденный амавроз Лебера — еще одна распространенная форма наследственных дистрофий сетчатки, приводящая к инвалидизации детей. Это генетически гетерогенное заболевание обычно проявляется с рождения или в раннем детском возрасте и влияет на палочковый аппарат сетчатки. Симптомы включают слабовидение, сужение поля зрения, нистагм, светобоязнь и косоглазие. Распространенность этого заболевания составляет от 1:30 000 до 1:80 000, и оно является одной из основных причин наследственной слепоты у детей.
Болезнь Штаргардта — частая форма ювенильных макулярных дистрофий, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу. Это заболевание встречается примерно у 1:8000–1:10 000 человек и характеризуется быстрой потерей центрального зрения. Симптомы включают атрофию макулы, полиморфные скотомы и желтоватые пятна на заднем полюсе глаза. Болезнь Штаргардта чаще всего проявляется в первой или второй декаде жизни.
Понимание различных форм наследственных дистрофий сетчатки является ключом к разработке эффективных методов лечения и управления этими заболеваниями.
Особенности диагностики НЗС
В диагностике наследственных заболеваний сетчатки (НЗС) применяются как стандартные клинические методы (анамнез, офтальмоскопия, биомикроскопия, проверка цветового зрения), так и специализированные (спектральная оптическая когерентная томография (ОКТ), компьютерная периметрия, электрофизиологические исследования и др.). Мультифокальная электроретинография (МфЭРГ) является важным методом для выявления дисфункции сетчатки на ранней стадии пигментного ретинита (ПР), даже в случаях, когда центральное зрение сохранено и гЭРГ не регистрируется. МфЭРГ может быть полезна при скрининге пациентов с ПР для определения их пригодности к генетической заместительной терапии (ГЗТ). Молекулярно-генетическая диагностика НЗС является важным этапом в выявлении этиологии заболевания, требуя обязательного проведения молекулярно-генетического анализа.
Полное расшифрование генома в начале 2000-х годов стало значимым моментом, способствовавшим развитию молекулярной генетики и исследований в области НЗС. Особое внимание было уделено белку RPE65, который играет ключевую роль в метаболизме ретиноидов, необходимых для поддержания зрения, и кодируется соответствующим геном.
Молекулярно-генетическая диагностика НЗС проводится в два этапа. Вначале используется секвенирование следующего поколения (NGS), включая панельное таргетное исследование генов, связанных с конкретной нозологией, клиническое экзомное исследование, полноэкзомное исследование и полногеномное исследование. Затем проводится прямое секвенирование по методу Сэнгера для подтверждения генетического статуса, особенно при аутосомно-рецессивных формах, где необходимо подтвердить носительство мутаций у обоих родителей. Это важно для прогнозирования возможности проведения ГЗТ.
Эти методы предоставляют возможность точного диагноза и определения стратегии лечения для пациентов с НЗС.
Генозаместительная терапия при НЗС
Генотерапия представляется многообещающим методом лечения наследственных заболеваний сетчатки (НЗС), которые ранее считались неизлечимыми. Несмотря на то, что большинство данных о применении генотерапии при НЗС основано на экспериментальных исследованиях, уже накоплен значительный опыт использования этого метода в клинической практике. Например, для НДС, связанных с биаллельными мутациями в гене RPE65 (таких как ВАЛ 2-го типа и ПР 20-го типа), была разработана генотерапевтическая терапия, применяемая в виде однократного субретинального введения воретигена непарвовека (ВН), который был зарегистрирован в США в 2017 году. К 2020 году генотерапия была проведена у 62 пациентов. Исследования показали положительный эффект препарата у большинства пациентов, проявляющийся в улучшении функции палочковой системы и других параметров зрительной функции.
В 2021 году в России был создан специализированный центр по генотерапии на базе ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. На данный момент определена группа пациентов, подходящих для генотерапии, и проведены рабочие совещания с ведущими экспертами в области НДС и медицинской генетики. Разработаны и одобрены рекомендации по внедрению в клиническую практику первого и единственного препарата ВН (производства Швейцарии) для генотерапии НДС, ассоциированных с мутациями в гене RPE65. Данный препарат представляет собой аденоассоциированный вирус, доставляющий копию гена RPE65 в клетки пациентов, что может способствовать восстановлению зрительной функции.
Клинико-функциональные исследования и субретинальное введение ВН проводятся в нескольких медицинских учреждениях России. Последние данные показывают обнадеживающие результаты лечения ВН у детей с ВАЛ 2-го типа. После субретинального введения препарата у пациентов наблюдалось улучшение зрительных функций, включая расширение поля зрения и увеличение амплитуды зрительных вызванных потенциалов. Такие результаты могут представлять значительный прогресс в лечении наследственных заболеваний сетчатки и улучшении качества жизни пациентов.
Протокол генной терапии, включающий использование препарата ВН, был одобрен американской FDA и Европейской комиссией. Однако, необходимо учитывать потенциальные риски развития осложнений. Среди наиболее частых нежелательных реакций, связанных с процедурой введения ВН, были отмечены гиперемия конъюнктивы, катаракта, повышение внутриглазного давления, разрыв сетчатки, макулярное отверстие, субретинальные депозиты, воспаление и раздражение глаза, а также боль в глазу и макулопатия.
В мире активно продолжаются клинические исследования других препаратов для генной терапии наследственных офтальмологических заболеваний, таких как ахроматопсия, Х-сцепленный ретиношизис, БШ, хориодермия и другие.
В целом, генная терапия становится все более актуальной в лечении наследственных заболеваний сетчатки, а также исследование генетического профиля пациентов напрямую связано с этим процессом. Основной целью эффективной генной терапии является предотвращение развития терминальной стадии заболевания, что позволит сохранить зрение у пациентов. Для достижения успеха в генной терапии важно начинать лечение на ранних стадиях заболевания. В случае более тяжелых случаев могут применяться регенеративные методы лечения, такие как применение клеток пигментного эпителия и стволовых клеток, а также протезирование сетчатки с помощью электронных имплантатов, особенно у пациентов старше 25 лет с тяжелыми формами наследственного ПР.
Заключение
Появление эффективной генной терапии имеет огромное значение, особенно для пациентов с наследственными заболеваниями сетчатки, такими как наследственные дистрофии сетчатки (НЗС), которые ранее считались неизлечимыми. Это событие представляет собой прорыв, который предоставляет надежду на спасение зрения и предотвращение полной слепоты, которая ранее была неизбежной.
В настоящее время генная терапия уже не является абстрактной идеей, а становится реальностью, которая приносит конкретные клинические результаты. Однако, ее применение пока ограничено лишь некоторыми формами НДС, такими как ПР 20-го типа и ВАЛ 2-го типа. Несмотря на это, результаты использования генной терапии при других формах НЗС показывают многообещающие результаты в предварительных экспериментальных исследованиях. Это позволяет надеяться на расширение применения генной терапии и ее внедрение в клиническую практику в ближайшем будущем, что может стать ключом к спасению зрения и улучшению качества жизни многих пациентов.
Источники:
Нероев В.В., Катаргина Л.А., Кадышев В.В. Перспективы диагностики и генной терапии наследственных дистрофий сетчатки, вызванных биаллельными мутациями в гене RPE65. Российский офтальмологический журнал. 2021;14(3):78–82. DOI: 10.21516/2072-0076-2021-14-3-78-82.
Шурыгина М.Ф., Хотеева А.М. Диагностика наследственных дистрофий сетчатки с позиции генной терапии. Вестник офтальмологии. 2021;137(4):145–151.
Кадышев В.В., Гинтер Е.К., Куцев С.И. и др. Эпидемиология наследственных болезней органа зрения в популяциях. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2022;22(2):69–79.
Зольникова И.В., Рогатина Е.В. Дистрофия Штаргардта: клиника, диагностика, лечение. Клиницист. 2010;1:29–33.
Шамшинова А.М., Залетаев Д.В., Зуева М.В. и др. Современная молекулярная генетика и наследственные дистрофии сетчатки. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2001;4:142–147. [
Зольникова И.В. Современные электрофизиологические и психофизические методы диагностики при дистрофиях сетчатки (обзор литературы). Офтальмохирургия и терапия. 2004;2:30–40.
Шамшинова А.М., Зольникова И.В. Молекулярно-генетические основы патогенеза наследственных дистрофий сетчатки. Медицинская генетика. 2004;4:160–169.
Зольникова И.В. Мультифокальная и хроматическая макулярная электроретинограмма в диагностике пигментного ретинита. Вестник новых медицинских технологий. 2009;16(3):171–174.
Зольникова И.В., Милаш С.В., Черняк А.Б. и др. Толщина фоторецепторных слоев сетчатки, хориоидеи и биоэлектрическая активность макулярной области при пигментном ретините. Вестник офтальмологии. 2019;135(3):39–45. DOI: 10.17116/oftalma201913503139. [
Милаш С.В., Зольникова И.В., Кадышев В.В. Мультимодальная визуализация наследственных дистрофий сетчатки (серия клинических случаев). Российский офтальмологический журнал. 2020;13(4):75–82. DOI: 10.21516/2072-0076-2020-13-4-75-82.
Ронзина И.А., Шеремет Н.Л., Жоржоладзе Н.В. Мультифокальная электроретинография в оценке функционального состояния центральной зоны сетчатки при пигментном ретините. Вестник офтальмологии. 2022;138(6):44–54.
Кадышев В.В., Зольникова И.В., Халанская О.В. и др. Наследственная дистрофия сетчатки: первые результаты после RPE65-генозаместительной терапии в России. Вестник офтальмологии. 2022;(4):48–57. DOI: 10.17116/oftalma202213804148.
Нероев В.В., Катаргина Л.А., Харлампиди М.П. и др. Первые результаты длительного наблюдения детей в России после генной терапии наследственных дистрофий сетчатки, связанных с биаллельными мутациями в гене RPE65. Российский офтальмологический журнал. 2023;16(4):50–62.
Сайдашева Э.И., Кадышев В.В., Бржеский В.В. и др. Алгоритм принятия решений при наследственных дистрофиях сетчатки, вызванных биаллельными мутациями в гене RPE65, в клинической практике врача-офтальмолога. Российский офтальмологический журнал. 2022;15(1):113–116.
Закс Х.Г., Закс К., Рашитова Д. Субретинальные имплантаты сетчатки. Новая версия. Точка зрения. Восток-Запад. 2018;2:16–19.
Кошелева Анна Валерьевна
Врач- офтальмолог, зспециалист по ультразвуковой диагностике в офтальмологии.
Опыт работы более 10 лет.